В 1762 году императрица Екатерина II велела построить храм в стиле классицизма на месте церкви, построенной Доменико Трезини. Проект, выполненный архитектором Иваном Старовым был одобрен, и в 1778 году состоялась закладка здания. Освящён собор был в 1790 году на день святого Александра Невского. Сюда перенесли его мощи, хранящиеся ранее в Благовещенской церкви.

Собор размещён в центре ансамбля, составляющем композицию зданий Александро-Невской лавры. По сторонам от него находятся Духовской и Фёдоровский корпуса. С момента освещения собор получил статус орденского, в честь чего на его входе появился рельеф ордена, а в самом здании был оборудован зал для кавалеров.

Внутреннее оформление здания было выполнено Иваном Акимовым, Петром Анжи, Феличе Ламони, Фёдором Даниловым и Якобом Меттенлейтером, а также другими талантливыми мастерами. Дмитирий Левицкий написал портрет Екатерины II.

В 1922 году власти забрали собор под нужды революционных масс, а в 1956-м, после многочисленных прошений, вернули. Были проведены реставрационные работы.

Сейчас здание находится в отличном состоянии, проходят службы.