В начале XVIII века здесь кипели кровопролитные сражения русских и шведских войск. Как раз на месте сегодняшнего Лопухинского сада находились укрепления наших солдат. В 1705 году можно было найти траншеи, вырытые на этих землях для обороны. Уже в 1717 году участок, на котором был расположен Лопухинский сад, отдали под дачу князю Матвею Петровичу Гагарину. Площадь сада — почти шесть гектаров.

Позднее по приказу Петра I здесь был учрежден аптекарский огород для разведения целебных трав и растений. Уже в конце века, когда Каменный остров стал резиденцией русской знати, участок отдали князю Лопухину (именно его имя носила существующая ныне улица Академика Павлова). Сад тогда был известен в городе прежде всего праздниками, которые неизменно давались под пальмами в одной из оранжерей, и, конечно же, самыми современными технологиями, которые встречали горожан. Здесь устраивали гуляния и концерты, на которые с превеликой радостью приходили жители Петербурга. В конце XIX века Лопухинский сад был известен как дача Громова — лучшей усадьбы и парка при ней Санкт-Петербург в те времена не видел, настолько хорошо были выполнены ландшафтные работы.

Парк всегда был местом отдыха горожан. Лишь в 90-е годы прошлого века Лопухинский сад пришёл в запустение и оказался заброшен. Но после реконструкции 2015 года он снова радует петербуржцев ухоженными дорожками, чистыми прудами и обилием зелени.