Монастырь наименовали в честь Донской иконы Божией матери, которая, по преданию, помогла отразить вражеское нападение и навсегда изгнать крымских татар из Москвы. На месте, где стояла маленькая походная церковь, и возвели обитель.

Первым построили собор, названный Малым. Храм не был выполнен в традиционном для монастырских соборов стиле, но позже именно по его подобию возводили другие церковные строения в Москве, например, Казанский собор на Красной площади.

В Смутное время храм разграбили, однако в эпоху правления Михаила Фёдоровича его начали восстанавливать, и в дальнейшем монастырь получал новые пристройки и частично менял внешний облик. Окончательно архитектурный ансамбль сформировался в XVIII веке, а к началу следующего столетия Донской монастырь считался одним из самых привилегированных в России. В 1834 году здесь открыли духовное училище, а в 1909-м — школу для обучения послушников.

После революции Донской монастырь официально закрыли, но по факту он оставался действующим. В советскую эпоху обитель преобразовывали в музеи, но окончательно не закрывали: в середине прошлого века здесь проходили богослужения, несмотря на борьбу Хрущёва с религией.

Возродилась жизнь в монастыре уже в 1990-х, после того как храмы передали Русской православной церкви. В 2014 началась реставрация Малого собора: за два года были восстановлены исторические конструкции и архитектурные детали.

В Донском некрополе покоятся известные личности: поэт Александр Сумароков, философ и публицист Пётр Чаадаев, писатели Владимир Одоевский, Иван Шмелёв, генерал Антон Деникин, писатель и общественный деятель Александр Солженицын и другие.